Учёные идентифицируют кальпептин как потенциальный ингибитор SARS-CoV-2

Коронавирус

Группа ученых из США недавно провела надежный высокопроизводительный скрининг для выявления потенциальных ингибиторов проникновения коронавируса 2 (SARS-CoV-2) тяжелого острого респираторного синдрома. Скрининг выявил кальпептин как мощный и высокоспецифичный ингибитор SARS-CoV-2 и его вариантов.

В текущем исследовании ученые проверили несколько уникальных библиотек, чтобы определить небольшие молекулы, которые можно использовать для подавления процесса проникновения SARS-CoV-2.

В частности, они проверили библиотеку ReFRAME из 13 136 малых молекул, которые уже прошли доклинические испытания или в настоящее время находятся в стадии клинической разработки. Кроме того, они проверили 15 000 малых молекул из двух других библиотек и 400 молекул с известной или предполагаемой противовирусной активностью.

Для проверки идентифицированных молекул они провели серию механистических анализов, включая анализ инфективности SARS-CoV-2 на целых клетках.

Скрининг около 15000 клинически значимых малых молекул привел к идентификации кальпептина как наиболее мощной молекулы-кандидата, нацеленной на процесс проникновения SARS-CoV-2. Кальпептин — проницаемый для клеток ингибитор группы протеаз, включая кальпаин I, кальпаин II, катепсин L и катепсин К.

Учёные идентифицируют кальпептин как потенциальный ингибитор SARS-CoV-2

Ученые провели молекулярную стыковку кальпептина с шиповым рецептор-связывающим доменом дикого типа (RBD) в отношении ACE2. Результаты показали, что кальпептин связывается с RBD дикого типа с наивысшим сродством, взаимодействуя с остатками S494, Y453, Y505 и R403. Важно отметить, что все эти остатки жизненно важны для взаимодействия ACE2-RBD и, следовательно, для проникновения вируса. Среди протестированных вариантов SARS-CoV-2 кальпептин показал самое низкое сродство к B.1.1.7 RBD. Это может быть из-за конформационных изменений, вызванных мутацией спайка N501, что приводит к меньшему количеству межмолекулярных взаимодействий между кальпептином и B.1.1.7 RBD.

Исследование идентифицирует кальпептин, ингибитор протеазы, как мощный ингибитор проникновения SARS-CoV-2, с той же эффективностью, что и противовирусное лекарство ремдесивир. Соединение также демонстрирует противовирусную активность против вариантов SARS-CoV-2, включая B.1.1.7 и B.1.351. Связывание с высоким сродством между кальпептином и спайковым RBD может быть основным механизмом ингибирования взаимодействия RBD-ACE2 и последующего блокирования проникновения SARS-CoV-2 в клетки-хозяева. Однако ингибирование катепсина L кальпептином может быть другим потенциальным механизмом блокирования проникновения вируса на клеточную поверхность.

ОмскПресс