Устранение РНК-связывающего белка улучшает выживаемость при агрессивном лейкозе

Устранение РНК-связывающего белка улучшает выживаемость при агрессивном лейкозе Наука

Согласно исследованию на мышах, проведенному учеными Универсального онкологического центра UCLA Jonsson, удаление белка, который часто сверхэкспрессируется при редком и агрессивном подтипе лейкемии, может помочь замедлить развитие рака и значительно повысить вероятность выживания.

Исследование, опубликованное сегодня в журнале Leukemia, может помочь в разработке целевых методов лечения рака с высоким уровнем РНК-связывающего белка IGF2BP3, особенно острых лимфобластных и миелоидных лейкозов, которые характеризуются хромосомными перестройками при лейкемии смешанного происхождения (MLL) ген.

При лейкозах с перестройкой MLL IGF2BP3 присоединяется к определенным молекулам РНК, которые несут генетические инструкции для белков, связанных с раком, что значительно усиливает развитие рака. У детей и взрослых, которым поставлен диагноз этого подтипа, плохой прогноз и высокий риск рецидива после лечения.

«Этот тип лейкемии более агрессивен из-за его способности быстрее делиться и распространяться», — сказал старший автор доктор Динеш Рао, член онкологического центра Йонссона и доцент кафедры патологии и лабораторной медицины в Медицинской школе Дэвида Геффена. в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе. «Заболевание может быть очень трудно поддающимся лечению даже с помощью новых целевых иммунотерапевтических средств, таких как терапия CAR Т-клетками и блинатумомаб».

Лейкемия начинается в костном мозге и вызвана генетическими мутациями, из-за которых стволовые клетки в костном мозге вырабатывают слишком много лейкоцитов, что влияет на способность организма бороться с инфекцией. Рао и его команда ранее определили IGF2BP3 как фактор, способствующий развитию лейкемии — особенно подтипа с перестройкой MLL — путем регулирования различных сообщений РНК, которые вносят вклад в заболевание.

Принимая это во внимание, исследователи задались вопросом, может ли удаление белка IGF2BP3 остановить пролиферацию лейкозных клеток. Чтобы ответить на этот вопрос, Рао и его команда использовали мощный инструмент редактирования генов, известный как CRISPR-Cas9, для удаления IGF2BP3 как из мышей с лейкозом MLL, так и из линий клеток. Они обнаружили, что влияние на выживаемость было поразительным.

Из лейкозных мышей, у которых был удален IGF2BP3, приблизительно у 75% наблюдалось увеличение общей выживаемости, а у 50% не было лейкемии. Команда также наблюдала в среднем четырехкратное снижение опухолевой нагрузки у мышей — общей массы опухолевой ткани в организме — после удаления IGF2BP3, измеренной по весу их селезенки.

«Эти результаты действительно выделяют IGF2BP3 как привлекательную и ценную терапевтическую мишень», — сказала ведущий автор Тиффани Тран, аспирант межведомственной докторской программы UCLA по молекулярной, клеточной и интегративной физиологии. «Нацелив этот РНК-связывающий белок, мы сможем напрямую воздействовать на раковые клетки и оставить в покое здоровые, незлокачественные клетки».

При нацеливании на IGF2BP3 команда также обнаружила, что этот белок не был необходим для нормального развития крови у мышей; после удаления белка кровеносная система выглядела в основном неповрежденной. Даже мыши, у которых полностью отсутствовал белок, развивались нормально.

«Это было удивительно для нас, потому что многие белки, которые важны при раке, также важны в нормальных тканях», — сказал Рао, который также является членом Центра регенеративной медицины и исследований стволовых клеток Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе.

«Это также привлекательная цель, потому что мы действительно продвинулись в понимании того, как это работает в раковых клетках», — добавил Рао. «Мы смогли точно определить некоторые важные молекулы РНК, с которыми он связывается и которые кодируют другие вызывающие рак белки. Так что, если вы можете удалить этот белок, вы сможете изменить количество других вызывающих рак белков».

В то время как команда изучала IGF2BP3 в качестве мишени при лейкозах MLL, белок также высоко экспрессируется примерно от 15% до 20% других типов рака, включая глиобластому, рак поджелудочной железы, рак легких и меланому.

Следующим шагом для исследователей является понимание того, оказывает ли удаление белка такое же сильное влияние на другие типы рака, а также разработка низкомолекулярных и основанных на РНК терапевтических средств, чтобы попытаться вмешаться в функцию белка.

ОмскПресс