Согласно исследованию, опубликованному в eLife, ученые предложили структуру моделирования, которая может предсказать, как будет развиваться устойчивость к антибиотикам в ответ на различные комбинации лечения.
Исследование, проведенное совместно с биофизиком из Мичиганского университета Кевином Вудом, может помочь врачам оптимизировать выбор, время, дозу и последовательность антибиотиков, используемых для лечения распространенных инфекций, помогая остановить растущую угрозу устойчивости к антибиотикам для современной медицины.
«Комбинации лекарств — особенно многообещающий подход к замедлению резистентности, но эволюционные последствия комбинированной терапии по-прежнему трудно предсказать, особенно в клинических условиях», — сказала первый автор Эрида Джини, исследователь из Лиссабонского университета, Португалия.
«Взаимодействие между антибиотиками может ускорять, уменьшать или даже обращать вспять эволюцию устойчивости, а устойчивость к одному лекарству может также влиять на устойчивость к другому. Эти взаимодействия включают гены, конкурирующие пути эволюции и внешние стрессоры, что делает сложный сценарий для разбора».
В своем исследовании Джини и Вуд стремились упростить вещи. Они взяли фундаментальное измерение приспособленности микробов — скорость их роста, измеряемую простой кривой роста во времени — и связали это с устойчивостью к двум теоретическим лекарствам. В модели они предположили, что устойчивые к лекарствам мутанты реагируют на высокую концентрацию лекарства точно так же, как чувствительные к лекарству клетки реагируют на низкую концентрацию лекарства.
Это предположение о масштабировании означает, что поведение мутантов при росте может быть выведено из поведения предковых (чувствительных) клеток, просто измеряя их рост в диапазоне концентраций. Затем команда связала это предположение с известной статистической зависимостью, называемой уравнением Прайса, чтобы объяснить, как лекарственные взаимодействия и перекрестная резистентность влияют на то, как популяции количественно развивают резистентность и адаптируются к комбинациям лекарств .
Эта модель масштабирования показала, что отбор признаков устойчивости определяется как взаимодействием лекарств, так и перекрестной резистентностью (когда клетки развивают устойчивость к одному из лекарств и одновременно становятся устойчивыми ко второму лекарству). Смесь двух препаратов в модели приводит к заметно разным траекториям роста и скорости адаптации роста, в зависимости от того, как лекарства взаимодействуют.
Например, адаптацию роста можно замедлить с помощью лекарств, которые взаимно ослабляют друг друга, — лекарств, которые взаимодействуют «антагонистически», но эффект можно смягчить или даже обратить вспять, если устойчивость к одному лекарству сильно коррелирует с устойчивостью к другому. Предсказания модели помогают объяснить противоречивое поведение, наблюдаемое в прошлых экспериментах, например, замедленную эволюцию, наблюдаемую при одновременном применении комбинации тигециклина и ципрофлоксацина — двух антибиотиков, обычно используемых в клинических условиях — к условно-патогенному микроорганизму E. faecalis.
Создав базовую модель, команда затем добавила влияние мутаций на лекарственную устойчивость. Они рассмотрели два разных пути накопления мутаций. В первом случае между наследственной генетикой и всеми возможными комбинациями мутаций существовал единый путь. Во втором они предположили, что мутации должны возникать в определенной последовательности. Они использовали теоретическую комбинацию двух препаратов, одно в более высокой дозе, чем другое, и обнаружили, что последовательный путь ведет к более медленной адаптации роста, отражая его эволюцию до первого наиболее приспособленного мутанта перед дальнейшей адаптацией.
Помимо возможности включить в модель мутации, они также проверили, могут ли они предсказать эффекты различных сроков и последовательностей лечения антибиотиками. Они изучили два последовательных режима, A и B, основанные на различных комбинациях доз тигециклина и ципрофлоксацина. Они обнаружили, что как уровень устойчивости к двум препаратам, так и скорость роста увеличиваются во время лечения, как они и ожидали. Но динамика этого увеличения зависит от относительной продолжительности каждого лечения и общей продолжительности лечения.