Почему коронавирус 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2), возбудитель COVID-19 (коронавирусная болезнь 2019), склонен к заражению пожилого населения? Недавно опубликованное исследование итальянских ученых связывает с этой взаимосвязью старение, повреждение ДНК, укорочение теломер и повышенный уровень ангиотензин-превращающего фермента 2 (ACE2).
Чтобы лучше понять модуляцию рецепторов ACE2 и задействованные молекулярные механизмы, исследователи изучили экспрессию ACE2 в легких мыши и человека в разном возрасте. Публикуя свои результаты на сервере препринтов (не рецензируемом) bioRxiv *, они обнаружили, что промотор ACE2 зависит от реакции на повреждение ДНК; ACE2 регулируется на уровне транскрипции.
По сравнению с молодыми мышами (2-3 месяца) уровни мРНК ACE2 были увеличены у старых мышей (22-23 месяца). В образцах ткани легких человека исследователи обнаружили, что уровни экспрессии белка ACE2 выше у пожилых людей (60-80 лет) по сравнению с молодыми (20-35 лет). Кроме того, исследователи показали, что ACE2 преимущественно экспрессируется в пневмоцитах ATII и увеличивается с возрастом.
Предыдущие исследования показали, что тяжесть инфекции SARS-CoV-2 коррелирует с высокой частотой инфицирования клеток альвеолярного эпителия типа II (ATII). Результаты согласуются с аналогичными анализами, проведенными на нечеловеческих приматах.
Поскольку старение связано с укорочением и повреждением теломер в нескольких тканях, для изучения связи между старением и модуляцией ACE2 исследователи отслеживали уровни мРНК ACE2 в человеческих фибробластах (BJ) и бронхиальных эпителиальных клетках человека (HBEC) при различных удвоениях популяции. Оба эти типа клеток не имеют механизмов поддержания теломер и характеризуются прогрессирующим укорочением теломер при пролиферации. По сравнению с ранними пассажами клеток обе клетки экспрессировали повышенные уровни мРНК.
Модель на мышах, лишенная РНК-компонента теломеразы (Terc — / -), похожа на особенности старения человека в различных тканях, включая легкие. Исследователи наблюдали последовательное увеличение экспрессии ACE2 у этих мышей по сравнению с дикими типами.
Кроме того, они проверили роль пути ответа на повреждение ДНК (DDR) и наблюдали корреляцию между увеличением DDR и уровнями мРНК ACE2. Интересно, что они также проверили, вызывает ли активация DDR, вызванная ионизирующим излучением, аналогичное увеличение уровней мРНК ACE2. Исследователи подтвердили: «Это исследование показало, что, хотя активация теломерной DDR является наиболее вероятным событием, повышающим уровень ACE2 во время физиологического старения, дополнительные события, активирующие DDR, также могут вносить свой вклад».