Исследователи из Медицинского центра Университета Вандербильта (VUMC) определили общий механизм, лежащий в основе спектра синдромов эпилепсии и нарушений развития нервной системы, включая аутизм, которые вызваны вариациями в гене, кодирующем жизненно важный белок-переносчик в головном мозге.
Их результаты, опубликованные в прошлом месяце в журнале Brain, предполагают, что усиление функции транспортера с помощью генетических или фармакологических средств может быть полезным при лечении заболеваний мозга, связанных с этими генетическими вариациями.
«Это указывает (на) четкое направление лечения широкого спектра нарушений развития нервной системы, от различных синдромов эпилепсии (и) аутизма до задержки развития нервной системы и умственных нарушений, вызванных патологическими вариантами в этом гене», — сказал Цзин-Цюн (Катти). Канг, доктор медицинских наук, доцент кафедры неврологии и фармакологии, и автор-корреспондент статьи.
«Расстройства, связанные с мутациями генов, редки, и эффективного лечения нет», — сказал Канг. «Если … клинические синдромы, которые мы видим, — это верхушка айсберга, теперь мы знаем, что происходит под ними, и начинаем знать, как исправить проблемы».
Ген SLC6A1 кодирует транспортер 1 ГАМК (GAT-1) на концах (концах) аксонов нейронов (нервных клеток) и астроцитов (звездчатых глиальных клеток, которые поддерживают и защищают нейроны). GAT-1 удаляет или «повторно захватывает» ГАМК, главный тормозной нейромедиатор, из синаптической щели между двумя нейронами.
ГАМК регулирует нервные сигналы по всему мозгу и играет ключевую роль в нормальном развитии мозга. Обратный захват позволяет мозгу точно регулировать поставку нейротрансмиттера вместе с рецепторами ГАМКА, ионными каналами, которые связывают его.
Канг и ее коллеги тщательно изучили рецепторы ГАМК и являются мировыми лидерами в определении того, как нарушенная передача сигналов ГАМК может повлиять на функцию и развитие мозга.
Варианты SLC641 ранее были связаны со спектром синдромов эпилепсии, аутизма и нарушения когнитивных функций. Но до сих пор ученые не знали, как эти варианты могут вызывать такой широкий спектр заболеваний мозга.
Используя высокопроизводительные анализы, такие как проточная цитометрия и метод радиоактивного мечения для измерения обратного захвата ГАМК нейронами и астроцитами, исследователи VUMC определили влияние 22 различных вариантов SLC6A1 на функцию GAT-1 в нескольких типах нервных клеток, полученных от пациентов с нарушения развития нервной системы, эпилепсия и аутизм.
Работа была подтверждена на индуцированных пациентами плюрипотентных стволовых клетках, которые были «перепрограммированы» с образованием нейронов и астроцитов.
Исследователи обнаружили, что болезнетворные варианты были связаны с неправильной укладкой белка GAT-1, что привело к его деградации и уменьшило его экспрессию на поверхности клеток. Уменьшение количества GAT-1, в свою очередь, снижает обратный захват ГАМК нервными клетками и астроцитами и нарушает функцию нейромедиатора.
«Это первое крупномасштабное исследование патологических вариантов SLC6A1», — сказал Канг. «Наша работа показывает, что расстройства, опосредованные SLC6A1, являются хорошими кандидатами для фармакологической, а также генной терапии, которая восстанавливает функциональный переносчик на поверхности клетки».