Обычное лекарство от диабета снимает воспаление печени

«Россия» и «В мире»

Препарат от диабета метформин, полученный из растения сирени, который использовался в медицине более тысячи лет, был прописан сотням миллионов людей во всем мире в качестве передового средства лечения диабета 2 типа.

Тем не менее, ученые не до конца понимают, почему препарат настолько эффективен при контроле уровня глюкозы в крови.

Исследователи из Института Солка заявляют, что они показали важность определенных ферментов в организме для функции метформина. Кроме того, новая работа показала, что те же белки, регулируемые метформином, управляют аспектами воспаления у мышей, для которых препарат обычно не назначают.

Помимо разъяснения того, как работает метформин, исследование « AMPK-регуляция Raptor и TSC2 опосредует эффекты метформина на транскрипционный контроль анаболизма и воспаления », которое, как сообщается в Genes & Development, имеет отношение ко многим другим воспалительным заболеваниям.

«Несмотря на то, что это передовая терапия диабета 2 типа, механизмы действия метформина, бигуанидного препарата, все еще открываются. В частности, подробные молекулярные взаимодействия между AMPK и путем mTORC1 в преимуществах метформина для печени все еще не определены. Метформин-зависимая активация AMPK классически ингибирует mTORC1 через TSC / RHEB. Но несколько линий доказательств предполагают, что в ингибировании метформином mTORC1 задействованы дополнительные механизмы », — пишут исследователи.

«Здесь мы исследовали роль прямого AMPK-опосредованного фосфорилирования серина RAPTOR в новой модели мышей RaptorAA , в которой фосфосериновые сайты AMPK Ser722 и Ser792 RAPTOR были мутированы на аланин. Обработка метформином первичных гепатоцитов и интактной мышиной печени требует AMPK-регуляции как RAPTOR, так и TSC2 для полного ингибирования mTORC1, и эта регуляция имеет решающее значение как для трансляционного, так и для транскрипционного ответа на метформин.

В течение 20 лет исследователям известно, что метформин активирует главный переключатель метаболизма, белок под названием AMPK, который сохраняет энергию клетки в условиях низкого содержания питательных веществ и естественным образом активируется в организме после упражнений. Двенадцать лет назад Шоу обнаружил, что в здоровых клетках AMPK запускает каскадный эффект, регулируя два белка, называемых Raptor и TSC2, что приводит к блокированию центрального комплекса протеинов роста, называемого mTORC1 (мишень рапамицина 1 для млекопитающих).

Эти результаты помогли объяснить способность метформина подавлять рост опухолевых клеток — область исследований, которая начала вызывать интерес после того, как Шоу и другие соединили AMPK с истинным геном рака в начале 2000-х годов.

Но за прошедшие годы было обнаружено множество дополнительных белков и путей, регулируемых метформином, что поставило под вопрос, какие из мишеней метформина являются наиболее важными для различных положительных последствий лечения метформином. Действительно, метформин в настоящее время проходит клинические испытания в Соединенных Штатах в качестве общего средства против старения, поскольку его эффекты хорошо известны миллионам пациентов, а его побочные эффекты минимальны.

Но вопрос о том, важны ли AMPK или его мишени Raptor или TSC2 для различных эффектов метформина, остается неясным.

В новой работе на мышах Шоу и его коллеги генетически отключили основной белок, AMPK, от других белков, поэтому они не могли получать сигналы от AMPK, но могли нормально функционировать и получать входные данные от других белков.

Когда этих мышей посадили на диету с высоким содержанием жиров, вызывающую диабет, а затем лечили метформином, препарат больше не оказывал такого же воздействия на клетки печени, как у животных с нормальным диабетом, что позволяет предположить, что связь между AMPK и mTORC1 имеет решающее значение для метформина. работай.

Изучая гены, регулируемые в печени, исследователи обнаружили, что, когда AMPK не может связываться с Raptor или TSC2, действие метформина на сотни генов блокируется. Некоторые из этих генов связаны с метаболизмом липидов, что помогает объяснить некоторые положительные эффекты метформина. Но что удивительно, многие другие были связаны с воспалением.

Метформин, как показали генетические данные, обычно включает противовоспалительные пути, и для этого необходимы AMPK, TSC2 и Raptor.

ОмскПресс